代謝和免疫途徑受到多種機制的嚴格調控和交織，以控制代謝健康。這些途徑的失調是肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 等代謝疾病發展的根本原因，這些疾病近年來在世界范圍內盛行。迄今為止，代謝和免疫途徑相互作用的分子機制尚未完全了解。陳帥和王紅宇與實驗室成員王奇和榮平一起，試圖確定相互作用的機制。

AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 是一種重要的能量傳感器，能夠對能量狀態作出反應以維持代謝穩態。能量狀態與巨噬細胞中活性氧 (ROS) 的產生有關，肥胖患者中活性氧水平升高。然而，尚不清楚巨噬細胞中能量充足時 ROS 產生如何上調。

Rab-GTPase活化蛋白(RabGAP)TBC1D1是AMPK的底物。前期研究表明，AMPK激酶能夠調控TBC1D1蛋白上絲氨酸-231的磷酸化，從而改變其GAP活性。TBC1D1 S231A突變可以誘發假能量充足信號。課題組發現，TBC1D1 S231A突變可導致小鼠肥胖、高血糖、胰島素抵抗、高脂血癥、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病。在此，研究團隊發現TBC1D1 S231A小鼠的骨髓來源的巨噬細胞(BMDM)和脂肪組織巨噬細胞中的ROS水平明顯高于野生型小鼠。此外，TBC1D1 S231A小鼠的巨噬細胞表現出M1型(經典活化)巨噬細胞極化。相反，與 WT 對照相比，TBC1D1 基因敲除 (KO) 小鼠的骨髓巨噬細胞和脂肪組織巨噬細胞中的 ROS 水平顯著降低。TBC1D1-KO 小鼠的巨噬細胞表現出 M2 型(替代激活)巨噬細胞極化。為了確定 TBC1D1 在巨噬細胞中對肥胖的作用，該團隊進行了骨髓移植實驗。將 TBC1D1 S231A小鼠的骨髓移植到野生型小鼠體內，受體小鼠患上了肥胖癥。這些數據表明，TBC1D1 是巨噬細胞中活性氧產生和炎癥狀態的關鍵調節劑，可促進肥胖。

隨后，該團隊研究了 TBC1D1 如何調節巨噬細胞中的 ROS 生成。他們發現 TBC1D1 調節小 G 蛋白 Rab8a 來控制巨噬細胞中的 ROS 生成。GDP 結合形式的 Rab8a 增加了細胞中的 ROS 生成。骨髓特異性 Rab8a 基因敲除小鼠體重較輕，M1 極化減少。從機制上講，GDP 結合的 Rab8a 與巨噬細胞中的 NADPH 氧化酶 NOX2 相互作用以促進 ROS 生成。這些數據表明，TBC1D1 S231A突變可能通過增加 GDP 結合的 Rab8a 來增加 ROS 生成，從而引發炎癥。

為了進一步驗證ROS在TBC1D1 S231A小鼠肥胖進展中的作用，研究團隊利用ROS清除劑TtSOD通過腸道進入體內，特異性地靶向脂肪組織中的巨噬細胞。TtSOD治療減輕了TBC1D1 S231A小鼠的肥胖和脂肪組織炎癥，也改善了高血糖、高胰島素血癥、高膽固醇血癥和胰島素抵抗等代謝性疾病。此外，TtSOD治療還可以緩解飲食引起的肥胖和相關的代謝紊亂，如高血糖、高膽固醇血癥和胰島素抵抗。

總之，這項研究闡明了一種控制巨噬細胞響應能量超載而產生 ROS 的新型調控機制，其中 TBC1D1 及其下游靶標 Rab8a 與 NOX2 形成能量響應復合物，以控制 ROS 產生和隨之而來的炎癥。這些發現對于研發對抗肥胖的藥物具有重要意義。