每一個偉大的超級英雄都需要一個助手。現在，科學家可能已經找到了納洛酮的禁毒伙伴。

納洛酮是一種阿片類藥物解毒劑，在超過 90% 的阿片類藥物過量使用案例中，它通過快速逆轉阿片類藥物過量而挽救了數萬人的生命。但它的藥效是暫時的，只能持續 30 到 90 分鐘。芬太尼等強效長效阿片類藥物的興起意味著，從邊緣被救回來的人在納洛酮藥效消失后仍可能過量用藥。

在一項新的研究中，斯坦福醫學院的科學家和合作者發現了一種可以與納洛酮一起發揮作用的新型化合物，增強其救命作用。

在小鼠身上進行測試時，將這種化合物添加到極少量劑量的納洛酮中，其功效與常規劑量一樣強，并且還具有戒斷癥狀較輕的額外好處。

納洛酮是一種鼻腔噴霧劑或注射劑，其作用原理是奪取阿片受體，驅逐阿片并取而代之。(納洛酮本身不具有成癮性。)研究人員發現，這種新化合物(目前稱為化合物 368)在阿片受體上與納洛酮結合，有助于將納洛酮固定在原位。

研究結果將于7月3日在《自然》雜志上發表。

“納洛酮與阿片類受體結合后，會基本關閉該受體，但不會完全關閉，”分子和細胞生理學博士后學者、新研究的主要作者Evan O'Brien博士說。“我們的數據顯示，化合物 368 能夠增加納洛酮的結合，并更徹底地關閉該受體。”

這項研究的資深作者是斯坦福醫學院分子和細胞生理學教授兼心臟病學 Hélène Irwin Fagan 主席Brian Kobilka醫學博士、佛羅里達大學藥學院藥效學教授 Jay McLaughlin 博士和圣路易斯華盛頓大學醫學院麻醉學教授 Susruta Majumdar 博士。

一種新型藥物

這種新化合物屬于一類不尋常的藥物，它們不直接靶向受體上的活性位點。相反，它們與受體上的其他位置結合，但會引發結構變化，從而改變活性位點。奧布萊恩說，它們被稱為變構調節劑(allos 在希臘語中意為“其他”)，為藥物開發創造了新的可能性，但識別起來比較困難。

他說：“變構調節劑目前還不常見，而且發現和使用起來更加困難。”

化合物 368 是已知的第一個可以幫助關閉阿片受體的變構調節劑。

研究人員從 45 億種化合物庫中挑選出化合物 368。利用先進的高通量技術，他們能夠在短短兩天內篩選整個分子庫。為了識別可能與納洛酮合作的變構調節劑，他們選擇了僅與已被納洛酮飽和的受體結合的化合物。

奧布萊恩表示，化合物 368 原本是一種相當平淡無奇的化合物，但它卻因只有在納洛酮存在的情況下才能與阿片類受體緊密結合而脫穎而出。它就像一個忠實的伙伴，不會與其他藥物同時起作用，也不會單獨起作用。

聯合力量

當研究人員將具有阿片類受體的細胞暴露于化合物 368 時，他們發現單獨使用化合物 368 效果不大。但是當將化合物與納洛酮一起給予細胞時，這種組合對阿片類受體的結合具有強大的威懾力。

添加的化合物 368 越多，納洛酮阻斷阿片類藥物(包括嗎啡和芬太尼)的能力就越強。

“如果沒有納洛酮，化合物本身就無法很好地結合，”奧布萊恩說。“我們認為必須先與納洛酮結合，然后化合物 368 才能進入并將其固定到位。”

事實上，研究人員利用低溫電子顯微鏡成像技術對冷凍分子結構進行可視化，發現化合物 368 在阿片類受體上緊鄰納洛酮，形成將藥物固定在適當位置并減緩其在體內自然降解的鍵。

增強納洛酮

接下來，麥克勞林實驗室的合作者在注射過嗎啡的老鼠身上測試了這種新化合物。由于阿片類藥物可以減輕疼痛感，研究人員觀察了老鼠從熱水中拔出尾巴的速度。阿片類藥物解毒劑越強，老鼠拔出尾巴的速度就越快。

當僅用化合物 368 治療服用嗎啡的小鼠時，沒有任何變化。

“至少從我們進行的試驗來看，這種化合物在小鼠體內不會自行產生任何作用，”奧布萊恩說。“我們沒有觀察到任何脫靶效應。即使我們給小鼠注射了大量化合物 368，也沒有發現小鼠身上發生任何變化。”

他補充說，這正是研究人員根據分子研究所預測的結果，也是該化合物安全性的一個好兆頭。

當他們給小鼠注射小劑量的納洛酮(通常不會產生任何效果的劑量)時，與化合物 368 的配對顯著提高了納洛酮的效果。

奧布萊恩說：“當我們開始給它們注射越來越多的 368 號化合物和低劑量的納洛酮時，它們很快就把尾巴從水里拿出來了。”

用這種新化合物增強的小劑量納洛酮也可以逆轉阿片類藥物的其他影響，例如呼吸抑制(阿片類藥物過量服用的常見死亡原因)。

值得注意的是，化合物 368 與半劑量納洛酮的組合足以對抗芬太尼，芬太尼的效力比嗎啡強 100 倍，是美國藥物過量的主要元兇。

由于需要更少的納洛酮，這種新化合物還可以緩解阿片類藥物使用者在過量服用后出現的戒斷癥狀。奧布萊恩說，這些癥狀——包括身體疼痛、顫抖、惡心和腹瀉——是即時的，而且會讓人非常不舒服。

研究人員發現，低劑量的納洛酮加化合物 368 可以逆轉阿片類藥物的作用，并使戒斷癥狀輕得多——在小鼠中，這意味著牙齒顫抖、跳躍和腹瀉的癥狀減少。