脂質(zhì)是我們細(xì)胞膜的主要成分，細(xì)胞膜形成脂質(zhì)雙層。脂質(zhì)的分布很不均勻;它是不對稱的，外層和內(nèi)層具有不同的脂質(zhì)成分。這種不對稱性對于多種細(xì)胞功能至關(guān)重要，從維持膜穩(wěn)態(tài)到實現(xiàn)細(xì)胞信號傳導(dǎo)以及膜內(nèi)或跨膜的許多其他生理過程。

P4-ATP酶，也稱為翻轉(zhuǎn)酶，是產(chǎn)生和維持這種脂質(zhì)不對稱性的關(guān)鍵因素。這些酶主動將脂質(zhì)從外部(外質(zhì))小葉轉(zhuǎn)運至內(nèi)部(胞質(zhì))小葉，并與 ATP 水解相結(jié)合，并確保脂質(zhì)的正確分布。特別是 ATP8B1-CDC50A 翻轉(zhuǎn)酶復(fù)合物，一直是當(dāng)前研究的主題，導(dǎo)致了一些新的突破性發(fā)現(xiàn)。

ATP8B1 脂質(zhì)翻轉(zhuǎn)酶的功能對于膽汁生成的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，膽汁生成是我們消化系統(tǒng)中的重要物質(zhì)，但膽汁生成肝細(xì)胞內(nèi)的直接聯(lián)系仍然未知。此外，最近的研究強調(diào)了 ATP8B1 基因調(diào)控片段中遺傳變異的相關(guān)性，作為阿爾茨海默病恢復(fù)力的強大遺傳標(biāo)記。有趣的是，損害密切相關(guān)的 ATP8B4 脂質(zhì)翻轉(zhuǎn)酶功能的突變是阿爾茨海默病的相對重要的危險因素。因此，了解 ATP8B1 如何與這些過程和病理聯(lián)系起來非常有意義。

在這項新研究中，研究小組采用最先進(jìn)的冷凍電子顯微鏡技術(shù)來捕獲與脂質(zhì)運輸相關(guān)的九種不同狀態(tài)，并以 2.4 至 3.1 Å 的分辨率確定這些狀態(tài)的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)見解與功能和計算研究相結(jié)合，揭示了人類翻轉(zhuǎn)酶 ATP8B1-CDC50A 復(fù)合物的內(nèi)部運作及其通過稱為磷酸肌醇 (PIP) 的特定調(diào)節(jié)脂質(zhì)的精細(xì)調(diào)節(jié)。

這些發(fā)現(xiàn)為更深入地了解脂質(zhì)翻轉(zhuǎn)酶如何運作以及它們在細(xì)胞過程中發(fā)揮的復(fù)雜作用和受到調(diào)節(jié)打開了大門。重要的是，該研究還解決了早期關(guān)于 ATP8B1 轉(zhuǎn)運底物的差異。

值得注意的是，ATP8B1-CDC50 功能的上調(diào)或下調(diào)可能對藥物發(fā)現(xiàn)感興趣，該研究還揭示了此類應(yīng)用的關(guān)鍵信息。

《自然通訊》新成果背后的團隊是來自奧爾胡斯大學(xué)(DANDRITE、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)系和 iNANO)、哥本哈根大學(xué)、牛津大學(xué)和巴黎薩克雷大學(xué)的研究人員的合作。